D2281次列车途经的站点包括南京南站、镇江站、常州站、无锡站、苏州站、昆山南站、上海虹桥站、上海松江站、嘉善南站、嘉兴南站、桐乡站、杭州东站、余姚北站、宁波站、宁海站、台州西站、雁荡山站、温州南站、平阳站、苍南站、霞浦站、宁德站、福州南站、福清站、仙游站、泉州站、晋江站、厦门北站、诏安站、饶平站、潮汕站、普宁站、陆丰站、惠阳站、深圳坪山站、深圳北站等，部分信息显示终点站为河源东站，途经光明城站、东莞南站、惠州北站等。
D2281次列车作为一条长途动车线路，其途经站点众多，覆盖了多个省份和城市。从南京南站出发，列车依次经过镇江站、常州站、无锡站、苏州站等江苏省内的重要城市站点，随后进入上海，停靠昆山南站、上海虹桥站、上海松江站等站点。
离开上海后，列车继续南下，经过嘉善南站、嘉兴南站、桐乡站等浙江省内的站点，抵达杭州东站这一重要交通枢纽。随后，列车继续前行，经过余姚北站、宁波站、宁海站等站点，进入福建省境内。
在福建省内，D2281次列车途经台州西站、雁荡山站、温州南站等多个站点，随后进入宁德市，停靠霞浦站、宁德站等站点。接着，列车抵达福州南站，这是福建省的省会城市站点，随后还经过福清站、仙游站、泉州站、晋江站等站点，最终抵达厦门北站。
离开厦门后，列车继续南下，经过诏安站、饶平站、潮汕站等站点，进入广东省境内。在广东省内，列车途经普宁站、陆丰站、惠阳站、深圳坪山站等站点，最终抵达深圳北站。部分信息显示，D2281次列车的终点站为河源东站，期间还会途经光明城站、东莞南站、惠州北站等站点。
