《武林外传》的故事发生在明朝，综合多方面线索判断，大致是在明朝崇祯八年（1635 年），不过也有部分情节表明故事发生在万历年间且在万历二十年往后。
剧中邢捕头和燕小六常拿《大明律》说话，《大明律》是明朝的主要法典，这一细节直接表明故事发生的朝代是明朝。法律是一个朝代的重要标志，在影视作品中引用特定朝代的法律，能较为明确地指向该朝代，所以从这一关键线索可以确定故事背景设定在明朝。
客栈里有正德年间的古井，正德是明朝的一个年号，既然出现了正德年间的物品，那就说明故事发生的时间必然在正德之后。这为故事发生的时间范围划定了一个下限，排除了正德及之前的年份。
佟湘玉提到“当今皇帝登基七年零八个月”，正德之后在位能进入第八个年头的皇帝有嘉靖、万历、崇祯。嘉靖八年距正德不远，结合剧中其他情节和时代背景等因素可排除嘉靖年间。万历八年时，从一些文化艺术等方面的情况来看，如董其昌当时还不太可能有人伪造其作品，且《万国图志》是利玛窦在万历二十八年献给明神宗的，所以万历八年也不太符合剧中设定。综合判断，故事发生在崇祯八年（1635 年）的可能性较大，此时距明朝灭亡还有九年。
剧中郭芙蓉砸怡红楼等情节参照了明朝万历时期有名的短篇小说《杜十娘怒沉百宝箱》，这表明故事在情节创作上借鉴了万历年间的事迹，也侧面表明故事发生在万历年间且在万历二十年往后。
