《刺杀小说家2》讲述了小说家路空文陷入人生低谷后引发的一系列现实与小说异世界双重危机，众人联手对抗核心反派赤发鬼的故事。
影片主角路空文是一名网络作家，他的第一部网络小说《弑神》被大作家蝉剽窃。蝉凭借这部作品赚得盆满钵满，却反告路空文是抄袭者。路空文因此遭受网暴，在郁闷中郁郁寡欢地度过了六年。他经常梦见小说中的世界和人物，在梦中他进入了小说中的世界，还遇到了在第一部中已经被他写死的反派赤发鬼，并且被一个未知的、强大的神所控制。这个神早就写好了故事的结局，但路空文不想认命，竟在小说世界中“活”了过来。
路空文把自己的手机丢在了异世界，捡到手机的赤发鬼如同获得了神器。通过手机，赤发鬼不仅得知了现实世界的存在，还得知了自己会被作者写死的命运。于是，赤发鬼开始计划逆天改命，找到了故事的主角也就是作者路空文的化身，试图干掉自己的创作者，一场现实与小说异世界的双重危机就此拉开帷幕。
赤发鬼以全新形态回归成为核心反派，妄图入侵现实世界，触发双向穿越。这使得现实世界与小说异世界都陷入了巨大的危机之中，两个世界的平衡被打破，各种混乱和危险接踵而至。
面对如此严峻的形势，空文、铜虎（雷佳音饰）、小桔子（王圣迪饰）等人联手对抗赤发鬼。他们各自发挥自己的能力，在现实与异世界之间穿梭，为了阻止赤发鬼的阴谋，保护两个世界的安全而努力。最终，路空文重返异世界，开启了与赤发鬼的终极对决，这场对决不仅关乎两个世界的命运，也是路空文对自己创作和命运的抗争。
