港珠澳大桥主桥需要跨越珠江口五个主要航道，其中珠江西岸接近珠海的九州港航道、江海直达船航道和青州航道因为通航条件有限，采用斜拉桥横跨。
接近粤港分界线以北还有两条深海主航道：伶仃西航道和铜鼓航道，这两条航道因为通往世界十大港口的广州港（第七）和深圳港（第三），通航等级要求非常高，现在按10万吨，远期按30完吨邮轮通行标准规划。如按30万吨邮轮通行标准，大桥桥面需超过80米高，桥塔高度达200米，又与附近的香港赤腊角机场限高要求相冲突。最后为了平衡船只通航和飞机升降安全，在这两个航道范围内采用海底隧道结构，由东西两个人工岛相连接。东人工岛至香港机场东边填海新建的香港口岸人工岛这一段香港连接线依旧采用桥梁结构 （除大屿山的观景山隧道）
伶仃西航道通往广州港，主要为南沙港；
铜鼓航道通往深圳港西部港区：蛇口、赤湾、大铲湾等港口占深圳港总吞吐量六成左右（深圳港还包括东部的盐田港）
