在这个跨越阴阳两界的传奇故事中，美女鬼魂聂小倩遵照鬼姥的旨意，设法接近才情出众的书生宁采臣，意图施展诱惑。然而，命运弄人，两人的接触中逐渐萌生了真情，相互倾慕，情感纠葛复杂。当宁采臣意外发现聂小倩竟是自己前世妻子良工的化身，他坚定了为她洗脱冤屈的决心，不仅要帮助她脱离鬼姥的束缚，还要让她重获人间的自由。
侠义之士燕赤霞肩负师命，前往济南寻找知府王华，同时寻找他心中的爱人宦娘。然而，宦娘的心却早已偏向了宁采臣的同窗吕子凯。吕子凯为了扫清自己仕途的阻碍，不惜与王知府和鬼姥联手，密谋陷害宁采臣和燕赤霞，一场正义与邪恶的较量由此展开。
电视剧《人鬼情缘》是百集《新编聊斋》的第一部，以清代蒲松龄小说集《聊斋志异》中的著名鬼篇《聂小倩》为主干，融合了《宦娘》、《小谢》、《莲香》等其他几篇的部分人物和情节，通过聂小倩与宁采臣，宦娘与燕赤霞、吕子凯等人鬼之间错综复杂的爱情故事，向人们讲述了纵阴阳也可成美的绝唱……
