《无间》共40集，以下是剧集的整体剧情脉络：
在抗日战争汪伪政权时期，自幼在孤儿院长大的陆风（靳东 饰），被其恩师闪官（张志坚 饰）安排进入76号“特密组”卧底。因特密组领导沈啸（奇道 饰）生性多疑，陆风险些暴露身份，但他凭借智慧成功卧底并成为高级特工。
在此期间，陆风意外发现爱人陈惜也在组织中，二人经历诸多误会后，在秘密行动中相互配合，确认彼此身份并完成多项任务。与此同时，大通银行行长秘书花向雨（王丽坤 饰），身为军统幽灵特工，回国途中与陆风相识，后听从闪官命令刺杀陆风，却对他产生感情，且发现自己是被领养的中国人，执行任务时停手。
陆风在行动中逐渐看清军统内部的黑暗与权力利益争斗。经历恩师背叛和亲人被杀的痛苦后，他弃暗投明，加入中国共产党，成为中共地下党在军统内部的卧底。此后，陆风与组织紧密协作，和敌人展开智慧与勇气的较量，巧妙布置圈套和陷阱。
剧中，沈啸表面是特密组领导，实际是共产党高级特工“青衣”，不幸在执行保护奥普拉夫人的任务中被闪官杀害。儿时与陆风同在孤儿院的霍飞（王梓权 饰），表面是军统幽灵特工，实则是地下党派到军统的卧底，在沈啸引导下加入地下党并监视闪官。左令央（曹磊 饰）则是闪官安插在军统高层的卧底。
最终，陆风在经历爱情、亲情和友情的洗礼后，为抗战的最终胜利赢得了转机。
