大概要对两类人群分别讨论：一类是常喝咖啡的，另一类是极少喝咖啡的。
如果经常喝咖啡的人感觉咖啡不再提神，通常说法是身体产生咖啡因耐受性。这么回答虽然没错，但略显敷衍，穷追不舍的问句，咖啡因的耐受性到底是怎么来的？
这要从咖啡因对人的作用机理说起。简单来说，当你看书学习、办公用脑过多，或者大量运动后，大脑中会释放出一种叫腺苷的物质，当它与腺苷受体结合，困意倦意就因此而产生。当然，当入睡得以休息的时候，腺苷就会被代谢掉。
咖啡中的咖啡因，其分子结构和腺苷有些类似，也能嵌入到腺苷受体上。然而，当它与腺苷结合时，却不会触发腺苷受体传递疲倦信号，顺便还阻断了人对疲惫的感知。
可这时你和咖啡因这个“第三者”在一起有多精神，一直在外面等着的正主“腺苷”就有多怨恨！
经常依靠咖啡提神的人，咖啡因长期占据着腺苷受体。而身体为了给你信号，就会产生更多的腺苷受体。这意味着即便你喝了为数不少的咖啡，也不足以抵消越来越多的腺苷受体，以及怨恨度（浓度）越来越高的腺苷。
既然不管用，不喝可以吗？如果这时候，你突然停止喝咖啡，超量的腺苷受体过度作用，你会产生诸如头疼、更加疲惫、情绪低沉的状态，也就是产生了戒断反应......
但是也不必担心，身体的调节能力很强大。再坚持停喝咖啡几天，那些多出来的腺苷受体就会消失，恢复到正常水平。
所以，常喝咖啡的人如果觉得喝咖啡逐渐不管用，其实是你的身体在很努力的拯救你了，有了这个信号，先好好休息一下吧。
先排除两种情况：
一、喝的不是N合1这类速溶咖啡，因为这些咖啡饮料其实含糖不少，相互作用之下，咖啡因可能还不足以提神...
二、喝咖啡的时间不是午后或晚上，而是在早上喝的咖啡。这样，咖啡的“药劲儿”还没到你的生物钟疲倦期，就已经代谢光了。咖啡因在人体的半衰期，一般是5~6小时。当你喝进一杯咖啡后，一般15分钟左右就开始来劲了，通常45~60分钟会达到峰值，这时搬起砖来最不觉得累。
如果喜欢咖啡的味道，这个周期很好。如果为了提神，据此可以推算一下，早上9点喝一杯咖啡，10点左右最有精神，到了下午3点后咖啡作用减半，到了晚上睡觉的时间，影响已经不大了...
抛开以上两种情况，那些作息规律且极少喝咖啡的人在下午或晚上喝了杯黑咖啡，到了日常睡眠时间，依然不受影响正常入睡，这大概算是比较极端的情况了......
不过也确有这样的例子存在，我听过个思路：遇事不决，看基因学。
于是硬着头皮查了相关的研究：
哈佛大学公共卫生学院曾在《分子精神病学》期刊发表的研究报告显示，人体对咖啡产生反应与基因相关。
该研究采用的数据包括受访者每日咖啡饮用量及DNA分析，研究统计出受访者每天饮用咖啡后人体DNA会出现8种变化，2组变化为已知，6组变化是新发现。而这6组中4组显示和咖啡因有关，其余两组和胆固醇及血糖有关。
可以看出，人体有四组基因和咖啡因有很大关系，这些“咖啡因基因”可以控制身体对咖啡因的反应的能力。喝咖啡不提神可能与人体缺少这些基因有关。
其实最近看了不少“咖啡基因”的研究文献，而这些文献彼此之间的分析结论，都在神仙打架的阶段。虽然统一确凿又有公信力的研究结果尚未找到，但查着查着突然发现：
那些喝了咖啡也没什么反应的人，不正是我一直仰慕的“咖啡品鉴师”体质吗...
