胰岛素抵抗是指身体细胞对胰岛素的响应不足，敏感性下降。而引起敏感性下降的最直接可能的原因就是身体里长期胰岛素浓度偏高！而身体里为什么会长期胰岛素浓度偏高呢？这就要从胰岛素的功用谈起。
胰岛素的主要用途之一是降血糖。它怎么降血糖呢？一是增加去路，二是减少来路。增加去路是指增加血糖的去路。血液里血糖上升的时候，细胞并不会自动吸收多余的血糖，只有被胰岛素分子附着(也就是被细胞表面的胰岛素受体捕获结合)的细胞才会开始吸收血糖。人体所有的组织细胞都可以表达胰岛素受体，也就是说所有的细胞都可以受胰岛素控制。但是不是每种细胞都会吸收血糖，吸收血糖的主要组织有(骨骼)肌细胞，脂肪细胞，以及肝细胞。它们可以把吸收的血糖转化为糖原或者脂肪存起来。减少来路是指减少血糖的生成。人的大脑需要不间断的血糖供应，不管你是在进食还是睡眠，或者仅仅是饿着肚子。这里的糖从哪来？从肝脏来！肝脏或者分解肝糖原，或者通过糖异生作用来供给血糖。但是仅仅生成血糖是不够的。因为过分地血糖生成会造成高血糖，所以胰岛素是用来抑制调控肝脏的生糖作用(否则看看没有胰岛素的一型糖尿病人的症状吧)。胰岛素高的时候会抑制肝脏的生糖作用。这其实是降血糖的主要方式。
所以胰岛素浓度长期偏高的主要原因之一是长期血糖浓度偏高！那么什么东西升血糖呢？两大类因素：外因和内因。外因是饮食，吃得过多，过频(少食多餐)。内因是激素。升高血糖的激素叫反调节激素。反调节激素有好几种，但是能够升高血糖和胰岛素浓度的激素实际上只有压力激素。压力激素会增强肝脏细胞的生糖作用，同时也会加强肝脏细胞的胰岛素抵抗。那么什么会导致压力激素分泌呢？一是睡眠：缺乏睡眠会导致第二天调节基础血糖的皮质醇分泌增加，并降低胰岛素敏感性。所以长期缺觉或者睡眠质量差的人会发展胰岛素抵抗。二是情绪压力。比如长期的家庭矛盾，社会压力，无休止的工作，孤独等，甚至某种偏执的性格，都会无形中升高皮质醇分泌，导致胰岛素抵抗。
另外一种胰岛素浓度长期偏高的可能原因是低盐饮食。很多人以为高血压是盐吃多了引起的，就畏盐如毒，导致身体里严重缺钠。胰岛素的作用之一是保水保钠。所以低盐饮食会升高胰岛素，导致胰岛素抵抗！
上面讲了胰岛素抵抗的常见的生理原因。下面讲条病理。长期血糖偏高的原因之一是肝脏细胞失去了胰岛素敏感性，其血糖输出不太受胰岛素控制，从而导致胰岛素浓度补偿性偏高。肝脏细胞为什么会失去胰岛素敏感性呢？简而言之，细胞功能受损。为什么肝脏细胞受损呢？最常见的肝病就是脂肪肝。脂肪肝分两种，酒精性的和非酒精性的脂肪肝。酒精性脂肪肝已经很清楚了，就是过量饮酒引起。非酒精性的现在也清楚了，主要是由过量摄入果糖引起。果糖是什么？果糖是一种单糖，是葡萄糖的兄弟，是蔗糖中让你尝起来觉得很甜的主要成分。葡萄糖可以被全身所有细胞所代谢，而果糖只能被肝脏细胞代谢，其代谢路径跟酒精非常类似，所以会产生非酒精性的脂肪肝。所以酒精和果糖是胰岛素抵抗的外因之一。
最后补充一条，慢性炎症，比如牙周炎，也可能会导致胰岛素偏高，甚至导致胰岛素抵抗。这大概是最广泛的胰岛素抵抗因素。这也是衰老的人容易胰岛素抵抗的终极原因。换句话说，胰岛素抵抗就是你阔步走在了生理衰老的道路上。
以上是常见的产生胰岛素抵抗的原因。总结一下：
另外，人生在两个时期会自发地生理性地产生胰岛素抵抗：青春发育期和妊娠期。
2022更新:
最近看见美国的胰岛素专家生理学教授Ben Bikman在一个访谈中总结他认为的胰岛素抵抗原因，或者说内因主要有三条：1. 炎症; 2. 皮质醇; 3. 胰岛素。也就是慢性炎症，慢性压力/睡眠失调, 以及高胰岛素血症。而亚油酸也就是ω-6并不直接导致胰岛素抵抗。亚油酸的作用之一是诱导脂肪细胞肥大而不是增殖，而脂肪细胞的肥大还需要胰岛素信号，所以精制碳水化合物与植物种子油的组合是诱导肥胖并导致胰岛素抵抗的完美食谱。
2024更新
从分子机制上看，胰岛素抵抗是细胞抵抗氧化压力的自发行为。这个论述并没有排除激素介导的胰岛素抵抗机制。但是我们可以仅仅考察氧化压力引起的胰岛素抵抗。光是这个方面就足以揭示许多问题。
细胞的氧化压力主要是自由基带来的。而自由基的产生又分为内源性和外源性的。内源性自由基由线粒体的能量代谢产生。微量的自由基会通过氧化作用激活糖代谢通路，导致细胞胰岛素敏感，更快地从血液中吸收葡萄糖分子。而过多的自由基则会过分氧化抑制糖代谢通路，导致胰岛素抵抗。在这个“过犹不及”的反馈控制机制中，自由基水平实际上起到了一个控制信号的作用。这个东西学过自动化控制系统的理工科同学应该非常熟悉。所以自由基作为能量代谢的反馈控制信号在细胞的能量代谢系统中是不可或缺的。而生物系统的一个基本原则是，凡是系统的正常组成部份，则必受调控！所以自由基从线粒体进入细胞基质后会立刻通过氧化作用激活细胞的抗氧化作用机制，以中和自由基，避免自由基泛滥从而过度氧化细胞基质，影响细胞的正常功能。细胞的抗氧化机制十分复杂，它包括本地的和系统的。一个简化的图像是，自由基常常被本地的抗氧化剂如维生素E中和，而被氧化的维生素E会被还原性的维生素C还原而恢复中和自由基的能力，而被氧化的维生素C则可以离开细胞被系统范围的还原剂如谷胱甘肽所还原，而被氧化的谷胱甘肽则可以被NADPH还原，后者可以通过PPP通路从NADP产生。以上只是复杂的抗氧化机制的一种方式。显然你可以想像系统中还存在其它的抗氧化机制。这些机制的一个共同特点是它们是一种“往复循环”机制。当然系统中肯定还存在产生与销毁的过程，但是考虑到蛋白质的生产效率抗氧化的主体显然应该是循环利用的抗氧化介质。
这些就解释了为什么运动可以抗氧化: 一是通过氧化压力上调了细胞的抗氧化反应，二是促进了血液循环，加快了抗氧化介质的翻新速率。第二个解释了为什么深度睡眠可以抗氧化，一是睡眠本身有主动清除大脑中的自由基的机制，其次深度睡眠中分泌的褪黑素本身就是人体中最强大的抗氧化剂之一。第三个是合理晒太阳可以抗氧化，晒太阳的好处是多方面的(去压力/舒张血管/提高免疫/抗氧化等)，有机会会另开一文讲述，这里就不展开了。
什么东西增加自由基呢？内源性的，既然加快血液循环可以减少自由基，那么减缓血液循环就会增加自由基，比如久坐不动。如果深度睡眠可以清除自由基，那么睡眠不足甚至熬夜就会积累增加自由基。有人体实验表明，一夜不睡就会增加第二天的胰岛素抵抗水平。
外源性的自由基，除了那些不应该出现在我们身体里的东西，我们要谈谈不小心吃下去的东西。第一个是碳水化合物，主要指葡萄糖和果糖。诚然葡萄糖是人体必须的能量底物，可它本身就是氧化压力的源头，过量的葡萄糖就会导致过多的自由基，而从人体的生理特性来看，人体消化系统完全没有葡萄糖过载的防御机制。过量葡萄糖或者说高血糖血症的一个副作用就是蛋白质糖化，引起蛋白质变性和免疫反应，导致自由基增加和胰岛素抵抗。而果糖就更甚，一它进入细胞不需要胰岛素调控，二它的能量代谢过程没有限速，三它糖化蛋白质的能力是葡萄糖的七倍！这些都是果糖引起自由基增加和胰岛素抵抗的机制。是的，果糖不会引起立即的胰岛素水平，但是它会缓慢地长期地升高你的胰岛素抵抗，让你产生各种慢性病！另外一种需要警惕的食品就是富含ω-6的精炼植物种子油。ω-6本身属于必须脂肪酸，但是这个必须量非常少！现代饮食环境中你不可能缺它，反而极易过量摄入。ω-6过量有什么危害？从自由基的角度来看，多不饱和脂肪酸本身就极易被自由基氧化，成为大号自由基在身体里横冲直撞。而高温烹煮或者过氧化的ω-6会产生4-HNE, 4-HNE本身就是另外一种自由基，微量情况是细胞生理过程的信号，过量则危害细胞生理甚至诱导细胞凋亡。
另外一个需要小心的就是植物性饮食。在现代饮食文化中，植物性饮食常常被包装为健康饮食。但实际上，植物因为不能运动全身上下充满了各种化学武器以防止自己被动物吃或者被微生物侵害，除了那些直接的毒素，还有很多间接的危害。我们现在能吃的各种蔬菜水果，都是长期物种间相互驯化的结果。除了果糖之外，一种常见的非致命性化学“毒素”是草酸盐。草酸盐会汇集成为“针状”的草酸盐晶体，直接从物理上伤害细胞，产生免疫反应和自由基。很多蔬果的益处来源于它们为微生物或是昆虫准备的氧化剂，这些氧化剂进入我们的细胞会上调细胞的抗氧化水平从而获得收益。但是过多地摄取则造成氧化还原负担，走向反面。所以植物性饮食并不是吃得越多收益就越大，它过去是将来也必然只是人类的一种补充性饮食。
