小鼠研究表明肠道微生物改变饮食如何刺激免疫细胞的发育
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饮食与健康密不可分的观念并不新鲜。几千年来，人们都知道营养不良会导致许多健康问题。但解释饮食如何改变我们细胞、组织和器官功能的精确机制仍然知之甚少。现在，哈佛医学院研究人员领导的一项研究揭示了这一过程，指出了食物与健康之间的关键中介——构成我们微生物组的肠道细菌，或者与人类共生的微生物集合。这项研究在小鼠身上进行，并于6 月 28 日发表在《自然》杂志上，研究表明肠道微生物以亚油酸等常见脂肪酸为食，并将其转化为共轭亚油酸 (CLA)。然后，这种副产物充当生物级联的信号，最终刺激特定类型的免疫系统发育并驻留在小肠中。
值得信赖的健康和保健信息来自哈佛健康出版社在这项研究中，研究人员观察到，这种级联被中断的小鼠更容易死于常见的食源性病原体。研究小组表示，这些发现详细说明了肠道微生物、食物和免疫力之间复杂的相互作用。他们还强调了解肠道中的单个微生物物种如何改变特定器官功能并对健康产生重要影响的重要性。该研究的资深作者、布莱根妇女医院的威廉·埃勒里·钱宁医学教授丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）说：“饮食-微生物-免疫系统的三元组引起了相当大的关注，但缺乏细节来证明这三个组成部分如何协同工作。”哈佛医学院布拉瓦尼克研究所免疫学教授。“我们在这里发现了最清晰的证据之一，证明了饮食和微生物组如何构建免疫系统的机制。”在这项新研究中，Kasper 与 Kasper 实验室前博士后研究员、现任中国科学院大学首席研究员 Xinyang Song 以及来自 HMS、马萨诸塞州总医院、塔夫茨大学和麻省大学的同事合作陈医学院。研究小组最初注意到，无菌小鼠（一种常见的实验室模型，不会自然地被微生物定殖，因此没有微生物组）缺失了称为 CD4 + CD8 aa +上皮内淋巴细胞 (IEL)的免疫细胞子集，这些细胞通常存在于小肠的特定部分。有趣的是，那些并非无菌但饮食仅由维持其生存必需营养素组成的最低限度饮食的小鼠也缺乏这些细胞。然而，在喂食由许多不同营养素组成的典型丰富商业饮食的非无菌小鼠中，存在CD4 + CD8 aa + IEL。研究人员怀疑饮食和微生物组之间的相互作用可能是导致 CD4 + CD8 aa + IEL存在或不存在的原因，因此研究人员检查了最低限度饮食中缺乏哪些营养素，最终找到了各种脂肪酸。在给具有典型微生物群的最低限度饮食的小鼠喂食单独的脂肪酸后，他们发现食用一种称为亚油酸的长链脂肪酸的动物开始在其小肠中生长 CD4 + CD8 aa + IEL。卡斯珀解释说，肠道中的许多细菌会产生一种称为亚油酸异构酶（LAI）的酶，它将亚油酸转化为共轭形式，其中一些亚油酸双键和单化学键会重新排列。进一步的研究表明，无论是具有典型微生物群且饮食最少的小鼠还是喂食丰富饮食的无菌小鼠，CLA（亚油酸的结合形式）都异常低，这表明细菌是将亚油酸转化为 CLA 所必需的。当研究人员将产生 LAI 的细菌植入无菌小鼠并给它们喂食丰富的食物时，这些动物的小肠中产生了 CD4 + CD8 aa + IEL。相反，当研究人员用经过基因改造不产生 LAI 的细菌定殖它们时，它们并没有发育出这些免疫细胞，这表明这种细菌酶产生的 CLA 对于这些免疫细胞的生长至关重要。进一步的研究揭示了 CLA 刺激 CD4 + CD8 aa + IEL发育背后更完整的机制：研究人员发现小肠中的一些免疫细胞在其表面产生一种称为肝细胞核因子 4 g (HNF4 g ) 的蛋白质，该蛋白质充当CLA 受体。当 CLA 附着在这些受体上时，细胞会产生一种不同的蛋白质，称为白细胞介素 18R (IL-18R)，这反过来又降低了第三种蛋白质 (ThPOK) 的产生。产生的 ThPOK 越少，产生的 CD4 + CD8 aa + IEL就越多。卡斯珀说，这种复杂的途径对感染免疫力具有明显的影响。事实上，当研究人员篡改级联的任何部分时（例如，阻止 IL-18R 或 HNF4g 的产生），关闭级联的小鼠不会产生 CD4 + CD8 aa + IEL，也无法抵抗感染鼠伤寒沙门氏菌是一种通常导致食物中毒的细菌。卡斯珀说：“饮食-微生物-免疫系统三联体的更多例子尚未被发现，原因之一是这些途径非常复杂。” “通过研究这些复杂的途径，我们将更好地了解微生物组如何保持我们的健康，以及当它们不健康时如何进行干预。”作者身份、资助、披露合著者包括张浩浩、张彦博、Byongsook Goh、Bin Bao、Suelen S. Mello、Ximei Sun、Wen Cheng、Francesca S. Gazzaniga、Meng Wu、Fangfang Qu、Qiangzong Yin、Michael S. Gilmore 和 Sungwhan F.哦。这项工作得到了国防部拨款 W81XWH1910625 和 HT9425-23-0226 以及与 Quark Ventures 和 Evelo Biosciences 的赞助研究协议的部分支持；国家重点研发计划2022YFA0807300、NSF 32270945、STCSM 22ZR1468700和22140902400；中国博士后科学基金2022M723139；NIH R01-AT010268 和国防部 W81XWH1910626；和 NIH-NICHD T32:5T32HD55148-10 和 Quark Ventures A31696，并得到哈佛抗生素耐药性计划 (PO1 AI1083214) 的额外支持。
